Sindrome Beckwith-Wiedemann, diagnosi genetica

I pazienti con sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) manifestano una varietà di sintomi clinici frutto di una crescita eccessiva, quali macroglossia, iperaccrescimento di un lato del corpo rispetto all’altro, visceromegalia e predisposizione superiore alla media allo sviluppo di tumori in età pediatrica. La causa di tale quadro clinico risiede nell’eccessiva sintesi di molecole che svolgono un ruolo cruciale nel promuovere la crescita, quale il fattore di crescita, IGF2 (Insulin Growth Factor 2) o nel limitare la produzione di proteine coinvolte nell’inibizione del ciclo cellulare, quale la proteina CDNK1C (Cyclin Dependent Inhibitor Kinase C). La sintesi di tali molecole dipende a sua volta dal funzionamento di geni localizzati sul cromosoma 11. Questi geni hanno la particolarità di essere attivi solo su uno dei 2 cromosomi parentali, il gene IGF2 solo sul cromosoma paterno e CDKN1C solo sul cromosoma materno: una alterazione di questo delicato equilibrio determina l’insorgere della malattia.

Gli errori che disturbano tale equilibrio possono essere generati da molteplici meccanismi e coinvolgono uno o entrambi i geni. Nella maggior parte dei casi sono difetti epigenetici, che insorgono nelle prime fasi di sviluppo dell’embrione e proprio per questo motivo possono interessare una gran parte delle cellule dell’individuo stesso o solo una parte. Se il difetto genetico è in una sola parte delle cellule viene definito mosaicismo. Il riconoscimento di una lieve percentuale di mosaicismo rappresenta ancora oggi una sfida per chi esegue i test diagnostici di questa malattia.

Gli strumenti a disposizione, seppure molto sensibili sono ancora limitati e uno degli obiettivi di chi lavora in questo settore è proprio quello di realizzare tecniche per migliorare la percentuale di conferme diagnostiche. A complicare lo scenario diagnostico della sindrome, inoltre, nei pazienti BWS con un difetto epigenetico è stata osservata la compresenza di difetti epigenetici anche in altre regioni cromosomiche: questo fenomeno può accompagnarsi alla presenza di aborti ricorrenti nelle madri o della possibilità che la madre abbia due figli con un difetto epigenetico. Come e perché ciò avvenga è ancora oggi ragione di studio.

Solo una percentuale molto limitata di pazienti ha un difetto genetico presente nelle cellule germinali dei propri genitori. Ne sono un esempio le mutazioni nel gene CDKN1C, che possono insorgere 'de novo' nelle cellule germinali della mamma oppure essere presenti nella mamma, che ne è portatrice sana. Parliamo di questi rari difetti perché se le alterazioni genetiche più comuni non vengono riscontrate, è importante indagare quest’ultima categoria di alterazioni genetiche nei test di laboratorio: la coppia genitoriale e i familiari potrebbero avere un rischio riproduttivo, secondo le modalità di segregazione tipiche della malattia.

Data la complessità dei meccanismi che causano la BWS, le diverse manifestazioni cliniche che variano a seconda del difetto genetico e infine la necessità che il loro studio venga opportunamente completato, è fondamentale che quando si abbia il sospetto clinico della malattia il paziente venga indirizzato a medici genetisti e a laboratori con esperienza specifica nella patologia.

Dr Silvia Russo

Genetista presso il Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare Istituto Auxologico Italiano-IRCCS-Milano